קתפסין - Cathepsin

קתפסין
קתפסין K 1TU6.png
מבנה קתפסין K
מזהים
סֵמֶלCTP
פפאםPF00112
פפאם שֶׁבֶטCL0125
אינטרפרוIPR000668
לִכאוֹבPept_C1
PROSITEPDOC00126
MEROPSC1
SCOP21aec / תְחוּם / SUPFAM

Cathepsins (יוון העתיקה קטה- "למטה" ו hepsein "רְתִיחָה"; מְקוּצָר CTS) הם פרוטאזות (אנזימים המשפילים חלבונים) הנמצאים בכל בעלי החיים וכן באורגניזמים אחרים. ישנם כתריסר בני משפחה זו, אשר נבדלים על ידי המבנה שלהם, מנגנון קטליטי, ואילו חלבונים הם מפלחים[צורך בציטוט ]. מרבית החברים הופעלים ב pH נמוך הנמצא ב ליזוזומים. לפיכך, הפעילות של משפחה זו נעוצה כמעט לחלוטין בתוך אלה אברונים. ישנם, עם זאת, יוצאים מן הכלל כגון קתפסין ק, שעובד חוץ תאית לאחר הפרשתו על ידי אוסטאוקלסטים ב ספיגת עצם. לקתפסינים יש תפקיד חיוני במחזור הסלולר של יונקים.

מִיוּן

משמעות קלינית

Cathepsins היו מעורבים ב:

קתפסין א

ליקויים בחלבון זה קשורים למספר צורות של גלקטוזיאלידוזיס. פעילות הקתפסין A ב lysates של נגעים גרורתיים של מלנומה ממאירה הוא גבוה משמעותית מאשר ב lysates המוקד העיקרי. קתפסין A גדל בשרירים המושפעים בינוני ממחלת ניוון שרירים ומחלות מפרקים.

קתפסין ב

קתפסין ב עשוי לתפקד כ- בטא-סיקרטאז 1, ביקוע חלבון מבשר עמילואיד כדי לייצר בטא עמילואיד.[8] ביטוי יתר של החלבון המקודד, שהוא בן למשפחת הפפטידאז C1, נקשר אדנוקרצינומה של הוושט וגידולים אחרים.[9] קתפסין B היה מעורב גם בהתקדמות של גידולים אנושיים שונים[1] לְרַבּוֹת סרטן שחלות.

קתפסין ד

קתפסין D (an פרוטאז אספרטיל ) נראה כי הוא מבקע מגוון של מצעים כגון פיברונקטין ו למינין. בניגוד לחלק מהקתפסינים האחרים, לקתפסין D יש פעילות פרוטאזית מסוימת ב- pH ניטראלי.[10] נראה כי רמות גבוהות של אנזים זה בתאי הגידול קשורות לפולשנות רבה יותר.

קתפסין ק

קתפסין K הוא היונק הכי חזק קולגן. קתפסין K מעורב ב אוסטאופורוזיס, מחלה שבה ירידה בצפיפות העצם גורמת לסיכון מוגבר לשברים. אוסטאוקלסטים הם תאי הגוף המחזירים עצם, והם מפרישים קתפסין K על מנת להתפרק קולגן, המרכיב העיקרי של מטריצת החלבון הלא-מינרלית של העצם.[11] קתפסין K, בין שאר הקתפסינים, ממלא תפקיד בגרורות סרטן באמצעות השפלה של המטריצה ​​החוץ תאית.[12] נוקאאוט הגנטי של קתפסין S ו- K בעכברים עם טרשת עורקים הוכח כמפחית את גודל הנגעים הטרשיים.[13] הביטוי של קתפסין K בתאי אנדותל מתורבת מווסת על ידי מתח גזירה.[14] הוכח כי קתפסין K ממלא תפקיד בדלקת פרקים.[15]

קתפסין V.

קתפסין L עכבר הוא הומולוגי לקתפסין אנושי V.[16] הוכח כי קתפסין עכבר L ממלא תפקיד באדיפוגנזה ובאי סבילות לגלוקוז בעכברים. קתפסין L משפיל את פיברונקטין, קולטן לאינסולין (IR), ו- קולטן גורם 1 לגידול באינסולין (IGF-1R). הוכח שיש לעכברים עם חסר ל- Cathepsin L שיש פחות רקמת שומן, רמות גלוקוז ואינסולין בסרום נמוכות יותר, יותר יחידות תת קולטן לאינסולין, יותר טרנספורטר גלוקוז (GLUT4) ויותר פיברונקטין מאשר בקרות מסוג בר.[17]

מעכבים

חמישה פפטידים מחזוריים מראים פעילות מעכבת כלפי קתפסינים אנושיים L, B, H ו- K.[18]

זימוגרפיה של קתפסין

זמוגרפיה הוא סוג של אלקטרופורזה ג'ל המשתמשת ב- פוליאקרילאמיד לְהַגלִיד שיתוף פולימר עם מצע על מנת לזהות פעילות אנזימים. זימוגרפיה של קתפסין מפרידה בין קתפסינים שונים על בסיס נדידתם באמצעות ג'ל פוליאקרילאמיד המפולימר יחד ג'לטין מצע. האלקטרופורזה מתרחשת בתנאים שאינם מצמצמים, והאנזימים מוגנים מפני דנטורציה באמצעות ליופפטין.[19] לאחר קביעת ריכוז החלבון נטענים כמויות שוות של חלבון רקמות בג'ל. לאחר מכן מותר לחלבון לנדוד דרך הג'ל. לאחר אלקטרופורזה, מכניסים את הג'ל למאגר מחדש על מנת להחזיר את הקתפסינים לקונפורמציה המקורית שלהם. לאחר מכן מכניסים את הג'ל למאגר הפעלה של pH ספציפי ומניחים לדגור בן לילה ב 37 מעלות צלזיוס. שלב הפעלה זה מאפשר לקתפסינים לבזות את מצע הג'לטין. כאשר הג'ל מוכתם באמצעות כתם כחול של קומאסי, אזורי הג'ל שעדיין מכילים ג'לטין נראים כחולים. אזורי הג'ל בהם פעלו קתפסינים נראים כפסים לבנים. זֶה צימפסוגרפיה של קתפסין פרוטוקול שימש לאיתור כמויות פמטומול של קתפסין בוגר.[19] ניתן לזהות את הקתפסינים השונים בהתבסס על מרחק הנדידה שלהם בשל משקלם המולקולרי: קתפסין K (~ 37 kDa), V (~ 35 kDa), S (~ 25kDa) ו- L (~ 20 kDa). לקתפסינים יש רמות pH ספציפיות בהן יש להם פעילות פרוטאוליטית מיטבית. Cathepsin K מסוגל להשפיל ג'לטין ב- pH 7 ו- 8, אך רמות ה- pH הללו אינן מאפשרות פעילות של Cathepsins L ו- V. ב- pH 4 קתפסין V פעיל, אך קתפסין K אינו פעיל. התאמת ה- pH של חיץ ההפעלה יכולה לאפשר זיהוי נוסף של סוגי קתפסין.[20]

הִיסטוֹרִיָה

המונח קתפסין הוטבע בשנת 1929 על ידי ריצ'רד ווילשטטר ו- Eugen Bamann לתאר פעילות פרוטאוליטית של לויקוציטים ורקמות ב- pH מעט חומצי (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). התיעוד המוקדם ביותר של "קתפסין" שנמצא ב MEDLINE מסד נתונים (למשל באמצעות PubMed ) הוא מה כתב העת לכימיה ביולוגית בשנת 1949.[21] עם זאת, התייחסויות במאמר זה מצביעות על כך שזוהו תחילה קתפסינים ושמו סביב תחילת המאה העשרים. חלק ניכר מעבודות קודמות אלה נעשה במעבדה של מקס ברגמן, שבילה את העשורים הראשונים של המאה בהגדרת פרוטאזות אלה.[22]

ראוי לציין כי מחקרים שפורסמו בשנות השלושים (בעיקר על ידי ברגמן) השתמשו במונח "אנזימים קתפטיים" כדי להתייחס למשפחה רחבה של פרוטאזות שכללה פפאין, ברומלין וקתפסין עצמו.[23] המאמצים הראשוניים לטהר ולאפיין פרוטאזות באמצעות המוגלובין התרחשו בזמן שהמילה "קתפסין" הצביעה על אנזים יחיד;[24] נראה כי לא ניתן היה להבין את קיומם של בני משפחת קתפסין מרובים (למשל B, H, L). עם זאת, בשנת 1937 ברגמן ועמיתיו החלו להבדיל בין קתפסינים על בסיס מקורם בגוף האדם (למשל קתפסין כבד, קתפסין טחול).[22]

הפניות

  1. ^ א ב Nomura T, Katunuma N (פברואר 2005). "מעורבות קתפסינים בפלישה, גרורות וריבוי תאים סרטניים" (PDF). ג'יי מד. להשקיע. 52 (1–2): 1–9. דוי:10.2152 / jmi.52.1. PMID  15751268.
  2. ^ ליפטון פ '(אוקטובר 1999). "מוות של תאים איסכמיים בנוירונים במוח". פיסיול. לְהַאִיץ. 79 (4): 1431–568. דוי:10.1152 / physrev.1999.79.4.1431. PMID  10508238.
  3. ^ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 באוקטובר 2013). "עיכוב קתפסין S מייצר השפעות נוירו-מגן לאחר פגיעה מוחית טראומטית בעכברים". מתווכי דלקת. 2013 (2013): 187873. דוי:10.1155/2013/187873. PMC  3824312. PMID  24282339.
  4. ^ ימשימה טי (2013). "שקול מחדש את מחלת אלצהיימר על ידי 'השערת קלפין-קתפסין' - סקירה פרספקטיבית". התקדמות בנוירולוגיה. 105: 1–23. דוי:10.1016 / j.pneurobio.2013.02.004. PMID  23499711. S2CID  39292302.
  5. ^ Raptis SZ, שפירו SD, ראש הממשלה סימונס, צ'נג AM, Pham CT (יוני 2005). "סרין פרוטאז קתפסין G מווסת את תפקודי אפקט הנויטרופילים התלויים בהידבקות על ידי ויסות אשכולות אינטגרין". חֲסִינוּת. 22 (6): 679–91. דוי:10.1016 / j.immuni.2005.03.015. PMID  15963783.
  6. ^ Chandran K (2005). "חלבון אנדוזומלי של נגיף האבולה גליקופרוטאין הכרחי להדבקה". מַדָע. 308 (5728): 1643–1645. ביבקוד:2005Sci ... 308.1643C. דוי:10.1126 / science.1110656. PMC  4797943. PMID  15831716.
  7. ^ Im E, Kazlauskas A (מרץ 2007). "תפקיד הקתפסינים בפיזיולוגיה ופתולוגיה של העין". תאריך תפוגה Res Res. 84 (3): 383–8. דוי:10.1016 / j.exer.2006.05.017. PMID  16893541.
  8. ^ הוק, גרגורי; הוק, ויויאן; קינדי, מארק (01-01-2011). "מעכב הפרוסטאז של ציסטאין, E64d, מפחית עמילואיד- β במוח ומשפר את ליקויי הזיכרון במודלים של בעלי חיים במחלת אלצהיימר על ידי עיכוב קתפסין B, אך לא פעילות BACE1, β-secretase".. כתב העת למחלת אלצהיימר. 26 (2): 387–408. דוי:10.3233 / JAD-2011-110101. ISSN  1875-8908. PMC  4317342. PMID  21613740.
  9. ^ חביבאללהי, פיימן; פיגירדו, חוסה-לואיז; היידארי, פדרם; דולאק, אוסטין M; אימאמורה, יו; בס, אדם י. אוגינו, שוג'י; צ'אן, אנדרו טי; מחמוד, עומר (2012). "הדמיה אופטית עם בדיקה מופעלת של קתפסין B לזיהוי משופר של אדנוקרצינומה הוושט על ידי אנדוסקופיה GI עליונה פלואורסצנטית עם ערוץ כפול". תרנוסטיקה. 2 (2): 227–234. דוי:10.7150 / thno.4088. PMC  3296470. PMID  22400064.
  10. ^ לקידר M, קסטינו R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (2004). "קתפסין D המשוחרר על ידי תאי אפיתל החלב של חולדה מניקה מעורב במחשוף פרולקטין בתנאים פיזיולוגיים.". כתב העת למדעי התא. 117 (נק '21): 5155-5164. דוי:10.1242 / jcs.01396. PMID  15456852.
  11. ^ שי GP, צ'פמן HA, בהאירי SM, DeLeeuw C, Reddy VY, Weiss SJ (ינואר 1995). "שיבוט מולקולרי של קתפסין O אנושי, אנדופרוטיינאז חדש והומולוג של ארנב OC2" (PDF). FEBS לט. 357 (2): 129–34. דוי:10.1016/0014-5793(94)01349-6. hdl:2027.42/116965. PMID  7805878. S2CID  28099876.
  12. ^ Gocheva V, Joyce JA (ינואר 2007). "ציסטאין קתפסינים וחוד החנית של פלישת סרטן". מחזור תאים. 6 (1): 60–4. דוי:10.4161 / cc.6.1.3669. PMID  17245112.
  13. ^ לוטג'נס E, לוטג'נס SP, פבר לפני הספירה, היינמן S, ג'יבלס מ.מ., דה ווינטר פרלמנט, פרדריק P, ואן דר מייד I, Daugherty A, Sijbers AM, Fisher A, Long CJ, Saftig P, Black D, Daemen MJ, Cleutjens KB (ינואר 2006). "הפרעה בגן קתפסין K מפחיתה את התקדמות טרשת העורקים ומשרה פיברוזיס של פלאק אך מאיצה את היווצרות תאי קצף מקרופאג". מחזור. 113 (1): 98–107. דוי:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.561449. PMID  16365196.
  14. ^ Platt MO, Ankeny RF, Shi GP, Weiss D, Vega JD, Taylor WR, Jo H (מרץ 2007). "ביטוי של קתפסין K מווסת על ידי מתח גזירה בתאי אנדותל מתורבת ומוגבר באנדותל בטרשת עורקים אנושית". אמ. ג'י פיסיול. לב לב. פיסיול. 292 (3): H1479–86. דוי:10.1152 / ajpheart.00954.2006. PMID  17098827.
  15. ^ סלמינן-מנקונן HJ, Morko J, Vuorio E (פברואר 2007). "תפקיד הקתפסין K במפרקים תקינים ובפיתוח דלקת פרקים". יעדי סמים. 8 (2): 315–23. דוי:10.2174/138945007779940188. PMID  17305509.
  16. ^ Brömme D, Li Z, Barnes M, Meler E (פברואר 1999). "ביטוי תפקודי של קתפסין V אנושי, חלוקת רקמות, פוטנציאל פני שטח אלקטרוסטטי, אפיון אנזימטי ולוקליזציה כרומוזומלית". בִּיוֹכִימִיָה. 38 (8): 2377–85. דוי:10.1021 / bi982175f. PMID  10029531.
  17. ^ יאנג M, ג'אנג Y, Pan J, Sun J, Liu J, Libby P, Sukhova GK, Doria A, Katunuma N, Peroni OD, Guerre-Millo M, Kahn BB, Clement K, Shi GP (אוגוסט 2007). "פעילות Cathepsin L שולטת באדיפוגנזה וסובלנות לגלוקוז". נט. תאי ביול. 9 (8): 970–7. דוי:10.1038 / ncb1623. PMC  3065497. PMID  17643114.
  18. ^ Bratkovič, et al. (2005). "בחירת זיקה לפפאין מניבה מעכבי פפטיד חזקים של קתפסינים L, B, H ו- K.". תקשורת מחקרית ביוכימית וביופיזית. 332 (3): 897–903. דוי:10.1016 / j.bbrc.2005.05.028. PMID  15913550.
  19. ^ א ב Li WA, Bar ZT, Cohen JD, Wilder CL, Deeds RJ, Keegan PM, Platt MO (יוני 2010). "איתור כמויות פמטומול של קתפסין K בוגר עם צימוגרפיה". אנאלי. ביוכם. 401 (1): 91–8. דוי:10.1016 / j.ab.2010.02.035. PMID  20206119.
  20. ^ ווילדר CL, פארק KY, ראש ממשלת קיגן, פלאט MO (דצמבר 2011). "מניפולציה של מצע ו- pH בפרוטוקולי הזימוגרפיה מבדילה באופן סלקטיבי את פעילות הקתפסינים K, L, S ו- V בתאים וברקמות". קֶשֶׁת. ביוכם. ביופיז. 516 (1): 52–7. דוי:10.1016 / j.abb.2011.09.009. PMC  3221864. PMID  21982919.
  21. ^ Maver ME, Greco AE (דצמבר 1949). "הידרוליזה של נוקלאופרוטאינים על ידי קתפסינים מתימוס עגל". ג'יי ביול. כימיה. 181 (2): 853–60. PMID  15393803.
  22. ^ א ב ברגמן M, פרוטון JS (יולי 1936). "לגבי האופי הכללי של אנזימים קתפטיים". מַדָע. 84 (2169): 89–90. ביבקוד:1936Sci .... 84 ... 89 ב. דוי:10.1126 / science.84.2169.89. PMID  17748131.
  23. ^ ברגמן M, פרוטון JS (1 ביוני 1937). "על אנזימים פרוטאוליטיים XV. לגבי האופי הכללי של אנזימים פרוטאוליטיים תאיים". כתב העת לכימיה ביולוגית. 119: 35–46.
  24. ^ אנסון, מ 'ל' (ספטמבר 1936). "הערכת קתפסין עם המוגלובין וטיהור חלקי של קתפסין". כתב העת לפיזיולוגיה כללית. 20 (4): 565–574. דוי:10.1085 / jgp.20.4.565. PMC  2141516. PMID  19873011.

קישורים חיצוניים