שלושה אזורים ראשוניים שלא הועברו - Three prime untranslated region

זרימת המידע בתוך התא. דנ"א מועתק לראשונה ל- RNA, שמתורגם לאחר מכן לחלבון. (לִרְאוֹת דוגמה מרכזית של ביולוגיה מולקולרית ).
מבנה ה- mRNA, בערך כדי להתאים אותו ל- mRNA אנושי, כאשר אורכו החציוני של 3'UTR הוא 700 נוקלאוטידים

ב גנטיקה מולקולרית, ה שלושה אזורים ראשונים שלא הועברו (3'-UTR) הוא החלק של שליח RNA (mRNA) שעוקב מיד אחרי ה- תִרגוּם קודון סיום. 3'-UTR מכיל לעיתים קרובות אזורים רגולטוריים ש השפעה לאחר תמלול ביטוי גנים.

בְּמַהֲלָך ביטוי גנים, מולקולת mRNA היא תמלל מ ה DNA רצף והוא מאוחר יותר מְתוּרגָם לתוך חֶלְבּוֹן. כמה אזורים של מולקולת ה- mRNA אינם מתורגמים לחלבון כולל ה- מכסה 5 ', אזור 'לא מתורגם', אזור '3 לא מתורגם ו זנב פולי (A). אזורי הרגולציה באזור 3'לא-מתורגם יכולים להשפיע polyadenylation, יעילות תרגום, לוקליזציה ויציבות ה- mRNA.[1][2] ה- 3'-UTR מכיל גם אתרי קשירה לחלבונים מווסתים וגם מיקרו רנ"א (miRNAs). על ידי קשירה לאתרים ספציפיים בתוך ה- 3'-UTR, מיראנים יכולים להפחית את ביטוי הגנים של ה- mRNA שונים על ידי עיכוב התרגום או על ידי גרימת ישירות של השפעת התמליל. ל- 3′-UTR יש גם משתיק קול אזורים אשר נקשרים ל מדכא חלבונים ויעכב את הביטוי של ה- mRNA.

הרבה 3'-UTRs מכילים גם אלמנטים עתירי AU (ארס). חלבונים קושרים AREs כדי להשפיע על יציבות או קצב ריקבון של תמלילים באופן מקומי או משפיעים על התחלת התרגום. יתר על כן, ה- 3'-UTR מכיל את הרצף AAUAAA המכוון תוספת של כמה מאות שאריות אדנין הנקראות זנב פולי (A) עד סוף תמליל ה- mRNA. חלבון מחייב פולי (A) (PABP) נקשר לזנב זה, תורם לוויסות תרגום mRNA, יציבות ויצוא. לדוגמא, PABP מאוגד בזנב פולי (A) מתקשר עם חלבונים הקשורים לקצה 5 'של התמליל, מה שגורם למעגל ה- mRNA המקדם תרגום.

ה- 3'-UTR יכול להכיל גם רצפים המושכים חלבונים לקשר בין ה- mRNA ל- שלד ציטורי, העבירו אותו אל או מהמקום גרעין התא, או לבצע סוגים אחרים של לוקליזציה. בנוסף לרצפים בתוך ה- 3'-UTR, המאפיינים הפיזיים של האזור, כולל אורכו ו- מבנה משני, לתרום לוויסות תרגום. מנגנונים מגוונים אלה של ויסות גנים מבטיחים כי הגנים הנכונים באים לידי ביטוי בתאים הנכונים במועדים המתאימים.

מאפיינים פיזיים

ל- 3'-UTR של mRNA יש מגוון גדול של פונקציות רגולטוריות הנשלטות על ידי המאפיינים הפיזיים של האזור. מאפיין אחד כזה הוא אורכו של ה- 3′-UTR, שב- יונק לגנום יש וריאציה ניכרת. אזור זה של תמליל ה- mRNA יכול לנוע בין 60 נוקלאוטידים לכ- 4000.[3] בממוצע האורך של ה- 3'-UTR בבני אדם הוא כ 800 נוקלאוטידים, בעוד שהאורך הממוצע של 5'-UTR הוא כ- 200 נוקלאוטידים בלבד.[4] אורכו של ה- 3'-UTR משמעותי מכיוון ש- 3'-UTR ארוכים יותר קשורים לרמות נמוכות יותר של ביטוי גנים. אחד ההסברים האפשריים לתופעה זו הוא שאזורים ארוכים יותר הם בעלי סבירות גבוהה יותר להחזיק באתרי קשירת מירנה יותר בעלי יכולת לעכב את התרגום. בנוסף לאורך, הרכב הנוקליאוטידים שונה גם באופן משמעותי בין ה- 5 'ל- 3'-UTR. המשמעות אחוז G + C של ה- 5'-UTR בחולייתנים בדם חם הוא כ 60% לעומת 45% בלבד עבור 3'-UTR. זה חשוב מכיוון שנצפה מתאם הפוך בין אחוזי G + C של 5 'ו- 3'-UTR ואורכם המקביל. ה- UTR שאינם עניים ב- GC נוטים להיות ארוכים יותר מאלו הנמצאים באזורים גנומיים עשירים ב- GC.[4]

לרצפים בתוך ה- 3'-UTR יש גם יכולת להשפיל או לייצב את תמליל ה- mRNA. שינויים השולטים ביציבות התמליל מאפשרים לשלוט בביטוי של גן במהירות מבלי לשנות את שיעורי התרגום. קבוצה אחת של אלמנטים ב- 3'-UTR שיכולה לעזור לערער את תיעוד ה- mRNA הם אלמנטים עתירי AU (ארס). אלמנטים אלה נעים בגודלם בין 50-150 זוגות בסיסים ובדרך כלל מכילים עותקים מרובים של ה- pentanucleotide AUUUA. מחקרים מוקדמים הראו כי AREs יכולים להשתנות ברצף ולחלק לשלושה סוגים עיקריים הנבדלים במספר ובסידור המוטיבים.[1] קבוצה נוספת של אלמנטים שקיימת גם ב- 5 'וגם ב- 3'-UTR הם אלמנטים של תגובת ברזל (IRE). ה- IRE הוא מבנה של לולאת גזע באזורים הלא מתורגמים של mRNA המקודדים חלבונים המעורבים בחילוף החומרים הסלולרי. תמליל ה- mRNA המכיל אלמנט זה מושפל או מיוצב בהתאם לקשירת חלבונים ספציפיים וריכוזי הברזל התוך תאיים.[3]

לולאת גזע מבנה של מולקולת RNA

ה- 3′-UTR מכיל גם רצפים המסמנים תוספות שיש לבצע, לתמליל עצמו או למוצר התרגום. לדוגמא, ישנם שני אותות פוליאדינליציה שונים הנמצאים בתוך ה- 3'-UTR המסמנים את תוספת הזנב הפולי (A). אותות אלה יוזמים את הסינתזה של הזנב הפולי (A) באורך מוגדר של כ -250 זוגות בסיס.[1] האות העיקרי המשמש הוא פוליאדינליציה גרעינית אות (PAS) עם הרצף AAUAAA הממוקם לקראת סוף ה- 3'-UTR.[3] עם זאת, במהלך ההתפתחות המוקדמת פוליאדינליזציה ציטופלזמית יכול להתרחש במקום ולווסת את הפעלת התרגום של mRNAs אימהיים. האלמנט השולט בתהליך זה נקרא CPE שהוא עשיר ב- AU וממוקם גם ב- 3′-UTR. CPE בדרך כלל יש מבנה UUUUUUAU והוא בדרך כלל בתוך 100 זוגות בסיס של PAS הגרעיני.[3] תוספת ספציפית נוספת שעליה סימן ה- 3'-UTR היא שילוב של סלנוסטאין בקודונים UGA של mRNAs המקודדים סלנו-פרוטאינים. בדרך כלל קודן ה- UGA מקודד לעצירת תרגום, אך במקרה זה נשמר לולאת גזע מבנה שנקרא רצף הכנסת סלנוציסטאין (SECIS) גורם להכנסת סלנוסטאין במקום.[4]

תפקיד בביטוי גנים

האזור הלא-מתורגם 3'ממלא תפקיד מכריע בביטוי גנים על ידי השפעה על יעילות הלוקליזציה, היציבות, הייצוא והתרגום של mRNA. הוא מכיל רצפים שונים המעורבים בביטוי גנים, כולל אלמנטים של תגובת מיקרו-רנ"א (MRE), אלמנטים עשירים ב- AU (ARE), וזנב הפולי (A). בנוסף, המאפיינים המבניים של ה- 3'-UTR וכן השימוש בו בפוליאדינליציה חלופית ממלאים תפקיד בביטוי גנים.

תפקיד מירנה בוויסות גנים

אלמנטים של תגובת MicroRNA

ה- 3'-UTR מכיל לעיתים קרובות אלמנטים של תגובת מיקרו-רנ"א (MRE), שהם רצפים אליהם נקשרים מירנ"ים. מירנות הן מולקולות RNA קצרות ולא מקודדות המסוגלות להיקשר לתמלילי mRNA ולווסת את הביטוי שלהן. מנגנון מירנה אחד כולל חלקי זיווג בסיס של רצף הזרע של 5 'של מירנה ל- MRE בתוך 3'-UTR של mRNA; מחייב זה גורם אז לדיכוי תרגומי.

אלמנטים עתירי AU

בנוסף להכנת MREs, ה- 3′-UTR מכיל לעיתים קרובות אלמנטים עתירי AU (ARE) באורך 50 עד 150 bp וכוללים בדרך כלל עותקים רבים של הרצף AUUUA. חלבוני קשירת ARE (ARE-BPs) נקשרים לאלמנטים עשירים ב- AU באופן שתלוי בסוג הרקמה, סוג התא, תזמון, לוקליזציה תאית וסביבה. בתגובה לאותות תאיים ותאיים שונים, ARE-BP יכולים לקדם ריקבון mRNA, להשפיע על יציבות ה- mRNA או להפעיל תרגום. מנגנון זה של ויסות גנים מעורב בצמיחת תאים, בידול סלולרי, והתאמה לגירויים חיצוניים. לכן הוא פועל על קידוד תמלילים ציטוקינים, גורמי גדילה, מדכאי גידולים, פרוטו-אונקוגנים, ציקלונים, אנזימים, גורמי שעתוק, קולטנים, ו חלבוני קרום.[1]

זנב פולי (A)

מעגל תמליל ה- mRNA מתווך על ידי חלבונים האינטראקציה עם מכסה 5 'וזנב פולי (A).

הזנב הפולי (A) מכיל אתרי קשירה לחלבוני קשירת פולי (A) (PABPs). חלבונים אלה משתפים פעולה עם גורמים אחרים המשפיעים על יצוא, יציבות, ריקבון ותרגום של mRNA. PABPs הקשורים לזנב הפולי (A) עשויים גם לקיים אינטראקציה עם חלבונים, כגון גורמי התחלת תרגום, הקשורים לכובע 5 'של ה- mRNA. אינטראקציה זו גורמת למעגל התמליל, מה שמקדם את תחילת התרגום. יתר על כן, הוא מאפשר תרגום יעיל על ידי גרימת מיחזור של ריבוזומים.[1][2] בעוד שנוכחות זנב פולי (A) בדרך כלל מסייעת בהפעלת תרגום, היעדרו או הסרתו מוביל לעיתים קרובות לפירוק ה- mRNA בתיווך אקסונוקליז. Polyadenylation עצמו מוסדר על ידי רצפים בתוך 3'-UTR של התמליל. רצפים אלה כוללים אלמנטים פוליאדינליזציה ציטופלזמית (CPE), שהם רצפים עשירים באורידין התורמים הן להפעלת פוליאדינליציה והן לדיכוי. חלבון מחייב CPE (CPEB) נקשר ל- CPE בשילוב עם מגוון חלבונים אחרים במטרה לעורר תגובות שונות.[2]

מאפיינים מבניים

בעוד שהרצף המהווה את ה- 3′-UTR תורם רבות לביטוי גנים, למאפיינים המבניים של ה- 3′-UTR יש גם תפקיד גדול. באופן כללי, 3'-UTRs ארוכים יותר תואמים לשיעורי ביטוי נמוכים יותר מכיוון שהם מכילים לעתים קרובות יותר אתרי קשירת מירנה וחלבון המעורבים בעיכוב התרגום[1][2][5] בן אנוש לתמלילים יש 3'-UTRs שהם בממוצע פי שניים משל 3'-UTR של יונקים. מגמה זו משקפת את רמת המורכבות הגבוהה הכרוכה בוויסות גנים אנושי. בנוסף לאורך, למבנה המשני של האזור הלא-מתורגם 3'יש פונקציות רגולטוריות. גורמי חלבון יכולים לסייע או לשבש את קיפול האזור למבנים משניים שונים. המבנה הנפוץ ביותר הוא לולאת גזע, המספקת פיגום לחלבונים המחייבים RNA ו- RNA שאינו מקודד המשפיעים על ביטוי התמליל.[1]

תוצאות פוליאדינליציה חלופיות מתמללים עם 3'-UTRs שונים

פוליאדינליציה חלופית

מנגנון נוסף הכרוך במבנה ה- 3'-UTR נקרא polyadenylation חלופי (APA), מה שמביא ל- mRNA איזופורמים שנבדלים רק ב- 3'-UTR שלהם. מנגנון זה שימושי במיוחד עבור מורכבים אורגניזמים מכיוון שהוא מספק אמצעי לביטוי של אותו חלבון אך בכמויות ובמיקומים משתנים. הוא מנוצל על ידי כמחצית מהגנים האנושיים. APA יכול לנבוע מהימצאותם של אתרי polyadenylation מרובים או מסוף בלעדי אקסונים. מכיוון שהוא יכול להשפיע על נוכחותם של אתרי קשירת חלבונים ומירנה, APA יכול לגרום לביטוי דיפרנציאלי של תמלילי mRNA על ידי השפעה על יציבותם, ייצוא לציטופלזמה ויעילות התרגום.[1][5][6]

שיטות לימוד

מדענים משתמשים במספר שיטות לחקר המבנים והפונקציות המורכבות של UTR 3 '. גם אם מוצג כי 3'-UTR נתון ב- mRNA קיים ברקמה, יש לקבוע את השפעות הלוקליזציה, מחצית החיים התפקודית, יעילות התרגום ואלמנטים הטרנסקטיביים כדי להבין את הפונקציונליות המלאה של 3'-UTR. .[7] גישות חישוביות, בעיקר על ידי ניתוח רצפים, הראו קיומן של AREs בכ 5 עד 8% מכלל 3'-UTR האנושי והימצאות מטרות מירנה אחת או יותר בקרב עד 60% ומעלה מ 3'-UTR אנושי. תוכנה יכולה להשוות במהירות מיליוני רצפים בבת אחת כדי למצוא דמיון בין 3 UTRs שונים בגנום. נעשה שימוש בגישות ניסיוניות להגדרת רצפים המתחברים לחלבונים ספציפיים המחייבים RNA; באופן ספציפי, שיפורים אחרונים ב רצף וטכניקות קישור צולבות אפשרו מיפוי עדין של אתרי קשירת חלבונים בתוך התמליל.[8] מוטציות ספציפיות לאתר המושרה, למשל כאלו המשפיעות על קודון הסיום, אות הפולי-אדינליציה, או על המבנה המשני של ה- 3'-UTR, יכולות להראות כיצד אזורים מוטציה עלולים לגרום להסרת רגולציה ומחלות.[9] סוגים אלה של שיטות הכוללות תמליל אמורות לעזור להבנתנו אלמנטים ידועים של גורמי ה- cis וגורמים טרנס-רגולטוריים בתוך 3'-UTR

מַחֲלָה

מחלות הנגרמות על ידי מוטציות שונות בתוך ה- 3'-UTR

מוטציות של 3'-UTR יכולות להיות תוצאתיות מאוד מכיוון ששינוי אחד יכול להיות אחראי לביטוי השתנה של גנים רבים. בתמלול, א מוּטָצִיָה עלול להשפיע רק על האלל והגנים המקושרים פיזית. עם זאת, מאחר וחלבונים מחייבים 3'-UTR מתפקדים גם בעיבוד וייצוא גרעיני של mRNA, מוטציה יכולה להשפיע גם על גנים אחרים שאינם קשורים.[9] ויסות-דיס-של חלבונים המחייבים ARE (AUBP) עקב מוטציות באזורים העשירים ב- AU עלול להוביל למחלות כולל גידול (סרטן), ממאירות המטופויטית, לוקמוגנזה והפרעות התפתחות / ספקטרום האוטיזם.[10][11][12] מספר מורחב של טרינוקלאוטיד (CTG) חוזר על עצמו ב- 3'-UTR של ה- דיסטרופיה קינאז חלבון מיוטוניקה גורם הגן (DMPK) ניוון מיוטוני.[7] הכנסת רטרו-טרנספוזיציה של 3 קילובאס לרצפים חוזרים של טנדם בתוך ה- 3'-UTR של חלבון פוקוטין קשורה לניוון שרירים מולד מסוג Fukuyama.[7] אלמנטים ב- 3'-UTR נקשרו גם לאנושיים לוקמיה מיאלואידית חריפה, אלפא-תלסמיה, נוירובלסטומה, קרטינופתיה, אנירידיה, תסמונת IPEX, ו מומי לב מולדים.[9] המחלות המעטות בתיווך UTR שזוהו רק מרמזות על אינספור הקישורים שטרם התגלו.

פיתוח עתידי

למרות הבנתנו הנוכחית של 3'-UTR, הם עדיין תעלומות יחסית. מכיוון ש- mRNA בדרך כלל מכיל כמה רכיבי בקרה חופפים, לעיתים קרובות קשה לציין את זהותו ותפקודם של כל אלמנט 3'-UTR, שלא לדבר על הגורמים הרגולטוריים העלולים להיקשר באתרים אלה. בנוסף, כל 3'-UTR מכיל אלמנטים אלטרנטיביים רבים העשירים ב- AU ואותות פוליאדינליציה. אלמנטים אלה של סיס ופועלים-טרנס, יחד עם miRNAs, מציעים מגוון בלתי מוגבל כמעט של אפשרויות בקרה בתוך mRNA יחיד.[7] מחקר עתידי באמצעות שימוש מוגבר ברצף עמוק מבוסס פרופיל ריבוזום יגלה עוד דקויות רגולטוריות כמו גם רכיבי בקרה חדשים ו- AUBP.[1] יתר על כן, גורלה האולטימטיבי של תמליל טמון ב הולכת אותות מסלול שהוא מעורב בו, כך שמחקר עתידי בתחום זה נראה מבטיח.

ראה גם

הפניות

  1. ^ א ב ג ד ה f ז ח אני בארט, לוסי וו. פלטשר, סו; ווילטון, סטיב ד '(27 באפריל 2012). "ויסות ביטוי גנים אוקריוטים על ידי אזורי הגן הלא מתורגמים ואלמנטים אחרים שאינם מקודדים". מדעי החיים הסלולריים והמולקולריים. 69 (21): 3613–3634. דוי:10.1007 / s00018-012-0990-9. PMC  3474909. PMID  22538991.
  2. ^ א ב ג ד פיצ'ון, חאווייר; א ווילסון, לינדזי; סטונלי, מארק; באסטיד, אמנדין; מלך, הלן; סומרס, ג'ואנה; ויליס, אן (1 ביולי 2012). "אינטראקציות בין חלבון לרנ"א מחייב רנ"א ושליטה בתרגום". מדע החלבון והפפטיד הנוכחי. 13 (4): 294–304. דוי:10.2174/138920312801619475. PMC  3431537. PMID  22708490.
  3. ^ א ב ג ד Hesketh, John (23 בספטמבר 2005). 3'UTRs ורגולציה. אנציקלופדיה למדעי החיים. דוי:10.1038 / npg.els.0005011. ISBN  978-0470016176.
  4. ^ א ב ג מיגנונה, פלביו; גרזיאנו פסולה (15 באוגוסט 2011). אזורים לא מתורגמים של mRNA (UTR). אל אס. דוי:10.1002 / 9780470015902.a0005009.pub2. ISBN  978-0470016176.
  5. ^ א ב די ג'אמרטינו, דפנה קמפיגלי; נישידה, קנסי; מאנלי, ג'יימס ל '(2011). "מנגנונים והשלכות של פוליאדינליציה חלופית". תא מולקולרי. 43 (6): 853–866. דוי:10.1016 / j.molcel.2011.08.017. PMC  3194005. PMID  21925375.
  6. ^ Proudfoot, N. J. (2011). "סיום ההודעה: פולי (A) מאותת אז ועכשיו". גנים ופיתוח. 25 (17): 1770–1782. דוי:10.1101 / gad.17268411. PMC  3175714. PMID  21896654.
  7. ^ א ב ג ד קון, ביטריס; שטוץ, אנדרה; וסאלי, ז'אן-דומיניק (1 ביוני 2000). "האזור הבלתי מתורגם 3 'של RNA שליח:' נקודה חמה 'מולקולרית לפתולוגיה?". רפואה טבעית. 6 (6): 637–641. דוי:10.1038/76211. PMID  10835679.
  8. ^ ג'או, וו .; בלאגב, ד .; פולאק, ג'יי ל '; Erle, D. J. (4 במאי 2011). "לקראת הבנה שיטתית של mRNA 3 'אזורים לא מתורגמים". הליכי האגודה האמריקאית לחזה. 8 (2): 163–166. דוי:10.1513 / pats.201007-054MS. PMC  3131834. PMID  21543795.
  9. ^ א ב ג צ'טרג'י, סאנג'טה; פאל, ג'יאנטה ק '(1 במאי 2009). "תפקיד האזורים הלא-מתורגמים של 5'- ו- 3'- mRNAs במחלות אנושיות". ביולוגיה של התא. 101 (5): 251–262. דוי:10.1042 / BC20080104. PMID  19275763.
  10. ^ באו, מ '; נורטון, ג'יי ד '; מרפי, ג'יי ג'יי (13 בספטמבר 2011). "חלבונים קשרי RNA עשירים ב- AU בהמטופואיזיס ולוקמוגנזה". דָם. 118 (22): 5732–5740. דוי:10.1182 / דם-2011-07-347237. PMID  21917750.
  11. ^ Khabar, Khalid S. A. (22 במאי 2010). "שליטה לאחר תמלול בזמן דלקת כרונית וסרטן: התמקדות באלמנטים עשירים ב- AU". מדעי החיים הסלולריים והמולקולריים. 67 (17): 2937–2955. דוי:10.1007 / s00018-010-0383-x. PMC  2921490. PMID  20495997.
  12. ^ סוהל, ג'ושוע א '(24 בנובמבר 2015). "וריאנט אזור לא מתורגם 3 'ב- FMR1 מבטל תרגום תלוי פעילות עצבית של FMRP על ידי שיבוש הכריכה של חלבון ה- RNA המחייב RNA". הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים ארה"ב. 112 (47): E6553–61. דוי:10.1073 / pnas.1514260112. PMC  4664359. PMID  26554012.

לקריאה נוספת

קישורים חיצוניים