נגיף כלבת - Rabies virus

מאמר זה עוסק בנגיף. למחלה, ראה רבנים. לשימושים אחרים, ראה כלבת (אי הבהרה).
וירוס ליס כלבת
מיקרוגרף TEM עם מספר רב של נגיפי כלבת (חלקיקים קטנים דמויי מוט אפור כהה) וגופי נגרי (הכללות תאיות פתוגונומיות גדולות יותר של זיהום בכלבת)
TEM מיקרוגרף עם כלבת רבים virions (חלקיקים קטנים דמויי אפור כהה) ו גופות נגריות (הגדול יותר פתוגנומוני הכללות תאים של זיהום בכלבת)
סיווג וירוסים ה
(לא מדורג):נגיף
תְחוּם:ריבוביריה
מַלְכוּת:אורטורנאווירה
מַעֲרָכָה:Negarnaviricota
מעמד:Monjiviricetes
להזמין:Mononegavirales
מִשׁפָּחָה:Rhabdoviridae
סוּג:וירוס ליס
מִין:
וירוס ליס כלבת
נגיפי חבר
מילים נרדפות[1]
  • נגיף כלבת

וירוס ליס כלבת, לשעבר נגיף כלבת, הוא נגיף נוירוטרופי שגורם רבנים בבני אדם ובעלי חיים. העברת כלבת יכול להתרחש דרך רוֹק של בעלי חיים ופחות נפוץ באמצעות מגע עם רוק אנושי. וירוס ליס כלבת, כמו רבים רבדיווירוסים, יש מגוון מארחים רחב במיוחד. בטבע נמצא כי הוא מדביק מינים רבים של יונקים, בעוד שבמעבדה נמצא כי ניתן להדביק ציפורים, כמו גם תרביות תאים מיונקים, עופות, זוחלים וחרקים.[2]

וירוס ליס כלבת יש מורפולוגיה גלילית והיא סוג מינים של ה וירוס ליס סוּג של ה Rhabdoviridae מִשׁפָּחָה. נגיפים אלה הם עָטוּף ויש להם גנום RNA חד-גדילי בעל חוש שלילי. המידע הגנטי ארוז כ- ריבונוקלאופרוטאין מורכב בו RNA נקשר היטב על ידי הנוקלאופרוטאין הנגיפי. הגנום RNA של הנגיף מקודד חמישה גנים שסדרם נשמר מאוד. גנים אלה מקודדים עבור נוקלאופרוטאין (N), פוספופרוטאין (P), חלבון מטריקס (M), גליקופרוטאין (G) ופולימראז RNA נגיפי (L).[3] רצפי הגנום השלמים נעים בין 11,615 ל- 11,966 nt.[4]

כל אירועי השעתוק והשכפול מתרחשים בציטופלסמה בתוך "מפעל וירוסים" מיוחד, ה- גוף נגרי (נקרא על שמו אדלצ'י נגרי[5]). אלה 2–10 מיקרומטר בקוטר והם אופייניים לזיהום בכלבת ולכן שימשו כ הוכחה היסטולוגית מובהקת לזיהום כזה.[6]

מִבְנֶה

תלת ממד עדיין מראה את מבנה נגיף הכלבת.

לראבדובירוסים יש סלילי סימטריה, כך שחלקיקיהם המדבקים הם בצורתם גליליים בערך. הם מאופיינים בספקטרום מארח רחב במיוחד שנע בין צמחים לחרקים ויונקים; וירוסים שמדביקים אנושיים בדרך כלל מכילים סימטריה של איקוסהדרל ולובשים צורות מקורבות ריבוי רגיל.

הגנום של הכלבת מקודד חמישה חלבונים: נוקלאופרוטאין (N), פוספופרוטאין (P), חלבון מטריקס (M), גליקופרוטאין (G) ופולימראז (L). לכל הרבדובירוסים שני מרכיבים מבניים עיקריים: ליבת ריבונוקלאופרוטרין סלילית (RNP) ומעטפה מסביב. ב- RNP, ה- RNA הגנומי מוקף היטב על ידי הנוקלאופרוטאין. שני חלבונים נגיפיים אחרים, הפוספרופוטאין והחלבון הגדול (חלבון L או פולימראז) קשורים ל- RNP. הגליקופרוטאין יוצר כ -400 קוצים טרימריים אשר מסודרים היטב על פני הנגיף. חלבון ה- M קשור הן למעטפה והן ל- RNP ועשוי להיות החלבון המרכזי בהרכבת ה- rhabdovirus.[7]

וירוס ליס כלבת בעל צורה דמוית כדור באורך של כ -180 ננומטר וקוטר חתך של כ 75 ננומטר. קצה אחד מעוגל או חרוטי והקצה השני מישורי או קעור. ה ליפופרוטאין המעטפה נושאת קוצים דמויי כפתור גליקופרוטאין ג 'קוצים אינם מכסים את הקצה המישורי של הוויריון (חלקיק הנגיף). מתחת למעטפת נמצאת שכבת החלבון הממברנה או המטריצה ​​(M) הושפע בקצה המישורי. ליבת הוויריון מורכבת מסידור סלילי ריבונוקלאופרוטאין.

ארגון הגנום

נגיף הרבדובירוס הוא מבנה עטוף, בצורת מוט או כדור המכיל חמישה מיני חלבונים. הנוקלאופרוטאין (N) מצפה את ה- RNA בקצב של מונומר אחד של חלבון לתשעה נוקלאוטידים, ויוצר נוקלאוקפסיד עם סימטריה סלילית. הקשורים לנוקלאוקפסיד הם עותקים של חלבון P (פוספופרוטאין) ו- L (גדול). חלבון L נקרא היטב, והגן שלו תופס כמחצית מהגנום. גודלו הגדול מוצדק בכך שהוא חלבון רב תכליתי. חלבון ה- M (מטריצה) יוצר שכבה בין הנוקלאוקפסיד למעטפה, וטרימרים של G (גליקופרוטאין) יוצרים קוצים הבולטים מהמעטפה. הגנום של כל הרבדים מקודדים את חמשת החלבונים הללו, ובמקרה של וירוס Lyssav rabies הם כולם.[8]

רשימת ORFs של נגיף הכלבת (3 'עד 5')
סֵמֶלשֵׁםUniProtפוּנקצִיָה
ננוקלאופרוטאיןP16285מצפה את ה- RNA.
פפוספופרוטאיןP16286מקדם L ופונקציות רגולטוריות שונות. בעל איזופורמים רבים החל מרוב ייזום.
MמַטרִיצָהP16287שומר על עיבוי נוקלאופרוטאין. חשוב להרכבה; בעל תפקידים ברגולציה.
זגליקופרוטאיןP16288דָרְבָּן. משתמש בשרירים nAChR, NCAM, ו p75NTR כקולטנים.
לפרוטאן מבני גדולP16289רפליקציה של RNA מסוג Mononegavirales.

מעגל החיים

לאחר קשירת קולטן, וירוס ליס כלבת נכנס לתאי המארח שלו דרך ה- אנדוזומלי מסלול תחבורה. בתוך האנדוזום, הנמוך pH ערך גורם לתהליך היתוך הממברנה, ובכך מאפשר לגנום הנגיפי להגיע ל ציטוזול. שני התהליכים, קשירת קולטן והתמזגות קרום, מזרזים את הגליקופרוטאין G אשר ממלא תפקיד קריטי בפתוגנזה (נגיף מוטציה ללא חלבוני G אינו יכול להפיץ).[3]

השלב הבא לאחר כניסתו הוא תַעֲתוּק של הגנום הנגיפי על ידי פולימראז P-L (P הוא גורם חיוני לפולימראז L) על מנת לייצר חלבון נגיפי חדש. הפולימראז הוויראלי יכול רק לזהות ריבונוקלאופרוטאין ולא יכול להשתמש ב- RNA בחינם כתבנית. תמלול מוסדר על ידי cis-רצפי פעולה על גנום הנגיף ועל ידי חלבון M שאינו חיוני רק לנביטת הנגיף אלא גם מווסת את חלק ייצור ה- mRNA לשכפול. מאוחר יותר בהדבקה, פעילות הפולימראז עוברת לשכפול על מנת לייצר עותקי RNA באורך מלא. RNAs משלימים אלה משמשים כתבניות ליצירת גנום RNA חדש שלילי. הם נארזים יחד עם חלבון N ליצירתם ריבונוקלאופרוטאין אשר לאחר מכן יכולים ליצור נגיפים חדשים.[6]

הַדבָּקָה

בספטמבר 1931, ג'וזף לנוקס פאוואן שֶׁל טרינידד מצאתי גופות נגריות במוח של עטלף עם הרגלים יוצאי דופן. בשנת 1932 גילה פאוואן לראשונה את הנגוע עטלפי - ערפד יכול להעביר כלבת לבני אדם ובעלי חיים אחרים.[9][10][11]

מפצע הכניסה, וירוס ליס כלבת נוסע במהירות במסלולים העצביים של מערכת העצבים ההיקפית. ה הובלה אקסונלית מדרגתית שֶׁל וירוס ליס כלבת אל ה מערכת העצבים המרכזית (CNS) הוא שלב המפתח של פתוגנזה במהלך זיהום טבעי. המנגנון המולקולרי המדויק של הובלה זו אינו ידוע אם כי נקשר לחלבון P מ- וירוס ליס כלבת אל ה dynein חלבון שרשרת קלה DYNLL1 הוצג.[12] P פועל גם כ- אינטרפרון אנטגוניסט, ובכך מקטין את חֲסִין תגובת המארח.

ממערכת העצבים המרכזית, הנגיף מתפשט עוד לאיברים אחרים. בלוטות הרוק הנמצאות ברקמות הפה והלחיים מקבלות ריכוזים גבוהים של הנגיף, ובכך מאפשרות העברה נוספת עקב רוק קליעה. אנושות יכולה להתרחש בין יומיים לחמש שנים מרגע ההדבקה הראשונית.[13] אולם זה תלוי במידה רבה במיני בעלי החיים הפועלים כ- מאגר. רוב היונקים הנגועים מתים תוך שבועות, ואילו זנים של מין כמו האפריקאי נמיות צהובות (Cynictis penicillata) עשוי לשרוד זיהום באופן סימפטומטי במשך שנים.[14]

סימנים וסימפטומים

הסימפטומים הראשונים של כלבת עשויים להיות דומים מאוד לאלה של שפעת, כולל חולשה או אי נוחות כללית, חום או כאב ראש. תסמינים אלה עשויים להימשך ימים. יתכן שיש גם אי נוחות או תחושת דוקרץ או גירוד במקום הנשיכה, המתקדמים תוך מספר ימים לסימפטומים של תפקוד לקוי של המוח, חרדה, בלבול, תסיסה. עם התקדמות המחלה, האדם עלול לחוות הזיות, התנהגות חריגה, הזיות ונדודי שינה. וירוס ליס כלבת יכול להיות גם לא פעיל בגופו המארח ולהיות פעיל לאחר תקופה ארוכה.[15]

אנטיגניות

עם כניסה נגיפית לגוף וגם אחרי חיסון, הגוף מייצר נוגדנים מנטרלים של וירוסים הקושרים ומנטרים את הנגיף. הוכח כי אזורים ספציפיים של חלבון G הם אנטיגניים ביותר, מה שמוביל לייצור נוגדנים מנטרלי וירוסים. אתרים אנטיגניים אלה, או אפיטופים, מסווגים לאזורים I-IV ואתרים מינוריים א. עבודה קודמת הוכיחה כי אתרים אנטיגניים II ו- III ממוקדים לרוב על ידי נוגדנים מנטרלים טבעיים.[16] בנוסף, הוכח כי נוגדן חד שבטי בעל פונקציונליות מנטרלת מכוון לאתר אנטיגני.[17] הוכח כי חלבונים אחרים, כמו הנוקלאופרוטאין, אינם מסוגלים לעורר ייצור של נוגדנים מנטרלים מפני וירוסים.[18] האפיטופים הקושרים נוגדנים מנטרלים הם גם לינאריים וגם קונפורמציים.[19]

אבולוציה

נראה כי כל נגיפי הכלבת הקיימים התפתחו במהלך 1500 השנים האחרונות.[20] ישנם שבעה גנוטיפים של וירוס ליס כלבת. במקרים של אירואסיה נובעים משלושה מאלה - גנוטיפ 1 (כלבת קלאסית) ובמידה פחותה גנוטיפים 5 ו -6 (אירוסיות עטלפות אירופיות מסוג 1 ו- -2).[21] גנוטיפ 1 התפתח באירופה במאה ה -17 והתפשט לאסיה, אפריקה ויבשת אמריקה כתוצאה מחקירה והתיישבות אירופית.

נראה כי כלבת עטלפים בצפון אמריקה הייתה קיימת מאז שנת 1281 לספירה (95% מרווח ביטחון: 906–1577 לספירה).[22]

נראה כי נגיף הכלבת עבר שינוי אבולוציוני במארחים מצ'ירופרטה (עטלפים ) למין של קרניבורה (כְּלוֹמַר. דביבון אוֹ בּוּאֵשׁ כתוצאה מ- רקומבינציה הומולוגית אירוע שהתרחש לפני מאות שנים[23] אירוע רקומבינציה זה שינה את הגן המקודד לנגיף גליקופרוטאין הנחוץ לזיהוי וקולטן של הקולטן.

יישום

וירוס ליס כלבת משמש במחקר עבור מעקב נוירונים ויראלי כדי ליצור קשרים סינפטיים וכיווניות של העברה סינפטית.[24]

ראה גם

הפניות

  1. ^ ווקר, פיטר (15 ביוני 2015). "מימוש שמות מינים בינומיים שאינם לטיניים לכל המשפחה Rhabdoviridae" (PDF). הוועדה הבינלאומית לטקסונומיה של נגיפים (ICTV). הוחזר 11 בפברואר 2019. נגיף כלבת וירוס ליס כלבת נגיף כלבת (RABV) [M13215]
  2. ^ קרטר, ג'ון; סונדרס, ונציה (2007). וירולוגיה: עקרונות ויישומים. וויילי. עמ ' 175. ISBN  978-0-470-02386-0.
  3. ^ א ב פינקה S, קונזלמן KK (אוגוסט 2005). "אסטרטגיות שכפול של נגיף כלבת". וירוס Res. 111 (2): 120–131. דוי:10.1016 / j.virusres.2005.04.004. PMID  15885837.
  4. ^ "כלום הגנום השלם". NCBI מאגר נוקלאוטידים. הוחזר 29 במאי 2013.
  5. ^ סינד / 2491 בְּ- מי קרא לזה?
  6. ^ א ב Albertini AA, Schoehn G, Weissenhorn W, Ruigrok RW (ינואר 2008). "היבטים מבניים של שכפול נגיף הכלבת". תָא. מול. Life Sci. 65 (2): 282–294. דוי:10.1007 / s00018-007-7298-1. PMID  17938861.
  7. ^ מבנה נגיף כלבת CDC 26 במאי 2016
  8. ^ קרטר וסונדרס 2007, עמ ' 177
  9. ^ פוואן, ג'יי ל '(1936). "העברת כלבת משותקת בטרינידד של עטל הערפדים: Desmodus rotundus murinus וגנר, 1840 ". תולדות הרפואה הטרופית והטפילה. 30: 137–156. דוי:10.1080/00034983.1936.11684921. ISSN  0003-4983.
  10. ^ פוואן, ג'יי ל '(1936). "כלבת בבת הערפדים של טרינידד, תוך התייחסות מיוחדת למהלך הקליני ולאחורי ההדבקה". פרזיטול אן טרופ מד. 30: 101–129. דוי:10.1080/00034983.1936.11684921. ISSN  0003-4983.
  11. ^ ווטרמן, ג'יימס א '(1965). "ההיסטוריה של התפרצות כלבת משותקת בטרינידד שהועברו על ידי עטלפים לבני אדם ובעלי חיים תחתונים משנת 1925". יומן רפואי בקריביים. 26 (1–4): 164–9. ISSN  0374-7042.
  12. ^ Raux H, Flamand A, Blondel D (נובמבר 2000). "אינטראקציה של חלבון P וירוס הכלבת עם שרשרת האור LC8 dynein". ג'י וירול. 74 (21): 10212–6. דוי:10.1128 / JVI.74.21.10212-10216.2000. PMC  102061. PMID  11024151.
  13. ^ "רבנים". אוניברסיטת צפון קולומביה הבריטית. הועבר לארכיון מ המקורי בתאריך 06-09-2008. הוחזר 2008-10-10.
  14. ^ טיילור פי ג'יי (דצמבר 1993). "גישה גנטית שיטתית ואוכלוסייתית לבעיית הכלבת בנמייה הצהובה (Cynictis penicillata)". אנדרסטפורט ג'ט. מילואים. 60 (4): 379–87. PMID  7777324.
  15. ^ CDC. מהם הסימנים והתסמינים של כלבת?. 15 בפברואר 2012. https://www.cdc.gov/rabies/symptoms/
  16. ^ בנמנסור א '(1991). "אנטיגניות של נגיף הכלבת גליקופרוטאין". כתב העת לווירולוגיה. 65 (8): 4198–4203. דוי:10.1128 / JVI.65.8.4198-4203.1991. PMC  248855. PMID  1712859.
  17. ^ מריסן, WE .; קרמר, ר"א; אורז, א .; וולדון, WC .; ניזגודה, מ '; פאבר, מ '; סלואטסטרה, ג'וינט. מלואן, RH .; ואח '. (אפריל 2005). "אפיטופ מנטרל של נגיף כלבת חדשני שזוהה על ידי נוגדן חד שבטי אנושי: מיפוי עדין וניתוח מוטציות בריחה". ג'י וירול. 79 (8): 4672–8. דוי:10.1128 / JVI.79.8.4672-4678.2005. PMC  1069557. PMID  15795253.
  18. ^ ויקטור, TJ .; György, E .; שלומברגר, ד '; סוקול, פ .; קופרובסקי, ה '(ינואר 1973). "תכונות אנטיגניות של רכיבי נגיף כלבת". אימונול. 110 (1): 269–76. PMID  4568184.
  19. ^ באקר, א.ב. מריסן, WE .; קרמר, ר"א; רייס, א.ב. וולדון, WC .; ניזגודה, מ '; הנלון, קליפורניה; Thijsse, S .; ואח '. (יולי 2005). "שילוב חדשני של נוגדנים חד שבטיים אנושיים מנטרל ביעילות גרסאות וירוס כלבת טבעיות ומוטציות בריחה במבחנה".. ג'י וירול. 79 (14): 9062–8. דוי:10.1128 / JVI.79.14.9062-9068.2005. PMC  1168753. PMID  15994800.
  20. ^ נדין-דייוויס, סוזן א .; ריאל, לסלי א '(2011). "פילוגנטיקה מולקולרית של הליסווירוסים - תובנות מגישה מגושמת". התקדמות במחקר וירוסים. 79: 203–238. דוי:10.1016 / B978-0-12-387040-7.00011-1. PMID  21601049.
  21. ^ מק'ליני, ל 'מ'; מרסטון, ד 'א'; סטנקוב, ש; טו, ג; שחור, ג .; ג'ונסון, נ '; ג'יאנג, י '; טורדו, נ '; מולר, ט .; Fooks, A. R. (2008). "אפידמיולוגיה מולקולרית של לירוסים ב אירואסיה". Dev Biol (באזל). 131: 125–131. PMID  18634471.
  22. ^ קוזמינה, נ. א .; Kuzmin, I. V.; אליסון, ג'יי א. טיילור, ס. ט. ברגמן, ד. ל. טל, ב '; Rupprecht, C. E. (2013). "הערכה מחודשת של משך הזמן האבולוציוני של נגיפי כלבת עטלפים המבוססים על רצפי גנים של גליקופרוטאין". גנים וירוסים. 47 (2): 305–310. דוי:10.1007 / s11262-013-0952-9. PMC  7088765. PMID  238396.
  23. ^ דינג NZ, Xu DS, Sun YY, He HB, He CQ. מעבר קבוע של נגיף כלבת מ Chiroptera לקרניבורה הקשורה לרקומבינציה. Sci. נציג 2017; 7: 1–9. doi: 10.1038 / s41598-016-0028-x.
  24. ^ ג'ינג'ר, מ '; הברל מ.; קונזלמן ק-ק.; שוורץ מ.; פריק א '(2013). "גילוי הסודות של מעגלים עצביים באמצעות טכנולוגיית נגיף כלבת רקומביננטי". חֲזִית. מעגלים עצביים. 7: 2. דוי:10.3389 / fncir.2013.00002. PMC  3553424. PMID  23355811.

קישורים חיצוניים